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本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請(qǐng)人對(duì)降鈣素原檢測試劑注冊申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門對(duì)注冊申報(bào)資料的技術(shù)審評(píng)提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)降鈣素原檢測試劑的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

降鈣素原檢測試劑用于體外定量測定人血清或血漿樣本中降鈣素原（Procalcitonin，PCT）的濃度。本指導(dǎo)原則適用于以抗原-抗體反應(yīng)為基本原理對(duì)降鈣素原進(jìn)行定量檢測的體外診斷試劑，如酶免疫法、化學(xué)發(fā)光法、免疫比濁法等，不適用于免疫層析法。

根據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）和《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號(hào)），降鈣素原測定試劑管理類別為Ⅱ類，分類編碼為6840。

二、注冊申報(bào)資料要求

（一）綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性方面說明、研究結(jié)果的總結(jié)評(píng)價(jià)、同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》（以下簡稱《辦法》）和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）相關(guān)要求。下面著重介紹與降鈣素原檢測試劑預(yù)期用途有關(guān)的臨床背景情況。

降鈣素原（PCT）是降鈣素的激素原，由116個(gè)氨基酸組成，分子量約為12.8kD是一種無激素活性的糖蛋白，也是一種內(nèi)源性非類固醇類抗炎物質(zhì)，非感染情況下由甲狀腺產(chǎn)生。發(fā)生全身性感染時(shí)，很多器官的不同類型細(xì)胞在受到促炎癥反應(yīng)刺激后分泌降鈣素原，特別是受到細(xì)菌感染時(shí)，其代謝很少或幾乎不依賴腎臟功能，腎功能衰竭患者其清除率并不受影響，同時(shí)PCT代謝也不受類固醇激素影響。早在1993年，就有研究發(fā)現(xiàn)機(jī)體發(fā)生嚴(yán)重感染時(shí)其PCT水平越高，感染越重，預(yù)后越差，首次論證了PCT水平與膿毒癥危重程度的關(guān)系。

在臨床診斷中，膿毒癥患者的降鈣素原濃度升高較早，便于醫(yī)生的早期診斷和監(jiān)測。文獻(xiàn)報(bào)道，機(jī)體在全身性感染情況下血清中的PCT在2—4小時(shí)內(nèi)就開始升高，8—24小時(shí)達(dá)到高峰，持續(xù)數(shù)天或數(shù)周，當(dāng)大于一定數(shù)值時(shí)要考慮患者有可能發(fā)展成重度膿毒癥和膿毒性休克的危險(xiǎn)。另外降鈣素原是一種能特異性區(qū)分細(xì)菌感染和其他原因?qū)е碌难装Y反應(yīng)的重要標(biāo)志物，病毒感染、變態(tài)反應(yīng)、自身免疫疾病和移植排斥不會(huì)引起降鈣素原的顯著升高，而局部的細(xì)菌感染能夠?qū)е陆碘}素原濃度中度升高。在某些情況下（新生兒、多發(fā)性損傷、燒傷、大型手術(shù)、延長或嚴(yán)重的心源性休克），降鈣素原的升高可能與感染無關(guān)，通常很快回到正常值。目前降鈣素原 （PCT） 急診臨床應(yīng)用的專家共識(shí)， 源于BRAHMS PCT的cut-off值：PCT濃度< 0.5 ng/mL表示無或輕度全身炎癥反應(yīng)，可能為局部炎癥或局部感染；PCT濃度在0.5 ng/mL—2.0 ng/mL時(shí)表示中度全身炎癥反應(yīng)，可能存在感染；PCT濃度在2ng/mL—10 ng/mL很可能為膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克，具有高度器官功能障礙風(fēng)險(xiǎn)；PCT濃度≥ 10 ng/mL時(shí)表示幾乎均為嚴(yán)重細(xì)菌性膿毒癥或膿毒性休克，常伴有器官功能衰竭，具有高度死亡風(fēng)險(xiǎn)。ROC曲線研究發(fā)現(xiàn)，其曲線下面積PCT>白細(xì)胞計(jì)數(shù)>C反應(yīng)蛋白>中性粒細(xì)胞百分比，PCT的靈敏度和特異性優(yōu)于白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白、中性粒細(xì)胞百分比等指標(biāo)，并與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。因此，PCT是一種用于嚴(yán)重細(xì)菌感染及膿毒血癥、敗血癥等疾病輔助診斷的理想指標(biāo)，對(duì)于系統(tǒng)性細(xì)菌感染和膿毒血癥、敗血癥等具有高度敏感性和特異性。

（二）主要原材料研究資料（如需提供）

主要原材料（例如抗原、抗體及其他主要原料）的生物學(xué)來源、選擇篩選、制備、鑒定（如有，提供配對(duì)抗體所識(shí)別表位或區(qū)段的鑒定，一般可將PCT分為N端、CT和KATA三個(gè)分片段；若配對(duì)抗體識(shí)別的是同一區(qū)段請(qǐng)進(jìn)一步提供PCT降解產(chǎn)物的干擾研究資料）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及試驗(yàn)驗(yàn)證等詳細(xì)研究資料。

（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）

1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可以流程圖方式表示，并簡要說明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)，如各組分制備的工藝、試劑的配方及工藝關(guān)鍵參數(shù)的確定等。企業(yè)應(yīng)采用經(jīng)過驗(yàn)證，能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝。

2.反應(yīng)體系主要包括：樣本采集及處理、樣本要求，確定反應(yīng)校準(zhǔn)品、樣本和試劑的用量、緩沖液、濃度、時(shí)間、溫度、波長等條件的確認(rèn)資料及試驗(yàn)數(shù)據(jù)，校準(zhǔn)方法、質(zhì)控方法等。

體系中樣本及試劑的加樣方式及添加量確定：應(yīng)考慮樣本加樣方式、加樣量以及試劑添加順序、添加量對(duì)產(chǎn)品檢測結(jié)果的影響，通過實(shí)驗(yàn)確定最佳的樣本及試劑的添加方式和添加量。如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進(jìn)行處理后方可用于最終檢測，還應(yīng)對(duì)可用于樣本稀釋的基質(zhì)或處理方法進(jìn)行研究，通過實(shí)驗(yàn)確定樣本稀釋基質(zhì)或處理方法。確定反應(yīng)所需其他試劑用量（標(biāo)準(zhǔn)品、標(biāo)記物、底物等）的研究資料。固相載體、信號(hào)放大系統(tǒng)、酶作用底物等的介紹及研究資料。

3.不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別闡述。

（四）分析性能評(píng)估資料

申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提交對(duì)試劑（盒）進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資料，對(duì)于每項(xiàng)分析性能的評(píng)價(jià)都應(yīng)包括具體的研究項(xiàng)目、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法（如有）、研究結(jié)論等詳細(xì)資料。性能評(píng)估時(shí)應(yīng)將試劑和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個(gè)整體進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)估整個(gè)系統(tǒng)的性能是否符合要求。有關(guān)分析性能驗(yàn)證的背景信息也應(yīng)在申報(bào)資料中有所體現(xiàn)，包括試驗(yàn)地點(diǎn)、適用儀器、試劑規(guī)格和批號(hào)、所選用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品、臨床樣本來源等。

對(duì)于本試劑（盒），建議著重對(duì)以下分析性能進(jìn)行研究：

1.檢出限

檢出限是指檢測方法可檢測出的最低被測量濃度，也稱檢測低限或最小檢出濃度。申請(qǐng)人可參考國際或國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評(píng)估的文件確定檢出限和空白限相關(guān)信息?？瞻紫蓿簻y定20份空白樣本，計(jì)算空白均值和標(biāo)準(zhǔn)差，以空白均值加1.645倍標(biāo)準(zhǔn)差報(bào)告方法的空白限。檢出限：企業(yè)可預(yù)先設(shè)定一個(gè)濃度作為檢出限，配制5份濃度近似檢出限的低值樣本進(jìn)行檢測，每份樣本檢測5次，對(duì)檢測結(jié)果按照大小進(jìn)行排序，當(dāng)?shù)陀谏暾?qǐng)人提供的空白限數(shù)值的檢測結(jié)果數(shù)量小于或等于3個(gè)時(shí)，即可認(rèn)為申請(qǐng)人預(yù)先設(shè)定檢出限符合要求，如不符合，申請(qǐng)人需調(diào)整預(yù)設(shè)的檢出限濃度，直至符合該條件。

檢出限注意事項(xiàng)：空白樣本應(yīng)不含被測物，但其基質(zhì)應(yīng)與待測定常規(guī)樣本相同。如空白樣本難以得到，可采用5%牛血清或人血清白蛋白溶液，或根據(jù)測定項(xiàng)目選用相應(yīng)基質(zhì)的樣本，但應(yīng)注意將基質(zhì)效應(yīng)減至最小。

2.準(zhǔn)確度

對(duì)測量準(zhǔn)確度的評(píng)價(jià)依次包括：與國家標(biāo)準(zhǔn)品（和/或國際標(biāo)準(zhǔn)品）的相對(duì)偏差、回收試驗(yàn)、方法學(xué)比對(duì)等方法，申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際情況選擇以下方法的一項(xiàng)或幾項(xiàng)進(jìn)行研究。

2.1與國家（國際）標(biāo)準(zhǔn)品的相對(duì)偏差

如果研究項(xiàng)目有相應(yīng)國家（國際）標(biāo)準(zhǔn)品，則使用國家（國際）標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行驗(yàn)證，重點(diǎn)觀察對(duì)相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)品檢測結(jié)果的偏差情況。

2.2回收試驗(yàn)

用于評(píng)估定量檢測方法準(zhǔn)確測定加入已知濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液（具有溯源性的企業(yè)校準(zhǔn)品配制的標(biāo)準(zhǔn)溶液）的能力，結(jié)果用回收率表示。通常對(duì)樣本進(jìn)行3—5次回收試驗(yàn)，取平均值即平均回收率。

回收試驗(yàn)注意事項(xiàng)：

2.2.1標(biāo)準(zhǔn)溶液體積與人源樣本體積比應(yīng)不會(huì)產(chǎn)生基質(zhì)的變化，并且保證在加樣過程中的取樣準(zhǔn)確度；

2.2.2保證總濃度在方法分析測量范圍內(nèi)，盡量使加入標(biāo)準(zhǔn)液后樣本中的被測物濃度接近醫(yī)學(xué)決定水平；

2.2.3為保證得到不同濃度的回收樣本，標(biāo)準(zhǔn)物的濃度應(yīng)該足夠高；

2.2.4為減少基質(zhì)效應(yīng)，盡量采用與臨床待測樣本接近的基質(zhì)，如血清（或其他體液成分）。

2.3方法學(xué)比對(duì)

采用參考方法或國內(nèi)/國際普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為比對(duì)方法，與擬申報(bào)試劑同時(shí)檢測一批臨床樣品（至少40例樣本），從測定結(jié)果間的差異了解擬申報(bào)試劑與參比方法間的偏倚。如偏倚（醫(yī)學(xué)決定水平處）在企業(yè)規(guī)定的允許誤差范圍內(nèi)，說明兩檢測系統(tǒng)對(duì)病人標(biāo)本測定結(jié)果基本相符，對(duì)同一份臨床樣本的醫(yī)學(xué)解釋，擬申報(bào)試劑與對(duì)比方法相比不會(huì)產(chǎn)生顯著差異結(jié)果。

在實(shí)施方法學(xué)比對(duì)前，應(yīng)分別對(duì)擬申報(bào)試劑和比對(duì)試劑進(jìn)行初步評(píng)估，只有在確認(rèn)兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后方可進(jìn)行方法學(xué)比對(duì)。方法學(xué)比對(duì)時(shí)應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對(duì)結(jié)果進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

方法學(xué)比對(duì)注意事項(xiàng)：

2.3.1樣本貯存時(shí)間及條件由被測組分的穩(wěn)定性而定，盡可能避免使用貯存的樣品；

2.3.2樣品應(yīng)來自于患者，并且此患者的疾病對(duì)于被測組成的影響應(yīng)明確，盡量不使用含有干擾此方法的組分或條件；

2.3.3分析濃度盡可能在報(bào)告的濃度范圍內(nèi)均勻分布；

2.3.4商品質(zhì)控物或者校準(zhǔn)物可能存在基質(zhì)效應(yīng)，應(yīng)避免使用。

3.線性

建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)與臨床試驗(yàn)樣本相似，但不可采用含有對(duì)測定方法具有明確干擾作用物質(zhì)的樣本。理想的樣本為分析物濃度接近預(yù)期測定上限的混合人血清（或其他人源樣本），且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對(duì)樣本基質(zhì)的影響。建立一種定量測定方法的線性范圍時(shí)，需在預(yù)期測定范圍內(nèi)選擇7—11個(gè)濃度水平。例如，將預(yù)期測定范圍加寬至130%，在此范圍內(nèi)選擇更多的濃度水平，然后依據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果逐漸減少數(shù)據(jù)點(diǎn)直至表現(xiàn)出線性關(guān)系，可發(fā)現(xiàn)最寬的線性范圍。驗(yàn)證線性范圍時(shí)可選擇5—7個(gè)濃度水平。所選用的濃度水平應(yīng)可覆蓋整個(gè)預(yù)期測定范圍并包括與臨床有關(guān)的重要評(píng)價(jià)濃度，如最小測定濃度或線性范圍的最低限、不同的醫(yī)學(xué)決定水平、最大測定濃度或線性范圍的高限等。

4.精密度

測量精密度的評(píng)估應(yīng)包括2個(gè)濃度水平的樣本，兩個(gè)濃度都應(yīng)在試劑（盒）的測量范圍內(nèi)，建議采用人源樣本或與人源樣本基質(zhì)接近的樣本進(jìn)行試驗(yàn)。當(dāng)2個(gè)濃度的精密度有顯著差異時(shí)，建議增加為三個(gè)濃度。所選樣本濃度應(yīng)至少有一個(gè)濃度在醫(yī)學(xué)決定水平左右。

測量精密度的評(píng)估一般包括重復(fù)性、批間差的評(píng)價(jià)。

4.1重復(fù)性：選擇濃度為（0.5±0.1）ng/mL和（10±1）ng/mL的樣品，所得結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于10%。

4.2批間差：用3個(gè)批號(hào)的試劑（盒）分別測試（0.5±0.1）ng/mL和（10±1）ng/mL的樣品，重復(fù)測定10次，計(jì)算30次測定結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于15%。

5.分析特異性

5.1交叉反應(yīng)：易產(chǎn)生交叉反應(yīng)的其他抗原、抗體等的驗(yàn)證情況，應(yīng)考慮驗(yàn)證與人鈣抑肽（Human katacalcin）、人降鈣素（Human calcitonin）、人α-降鈣素基因相關(guān)肽（Human α-CGRP）和人β-降鈣素基因相關(guān)肽（Human β-CGRP）的交叉反應(yīng)情況。

5.2干擾物質(zhì)：樣本中常見干擾物質(zhì)對(duì)檢測結(jié)果的影響，如甘油三酯、膽紅素、血紅蛋白、類風(fēng)濕因子、嗜異性抗體等干擾因子的研究。干擾物濃度的分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度。方法為對(duì)模擬添加干擾物的樣本分別進(jìn)行驗(yàn)證，樣本量選擇應(yīng)體現(xiàn)一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明樣本的制備方法及干擾試驗(yàn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，確定可接受的干擾物質(zhì)極限濃度，結(jié)果應(yīng)量化表示，待評(píng)價(jià)降鈣素原樣本濃度應(yīng)至少包含臨近醫(yī)學(xué)決定水平。

藥物干擾的研究可根據(jù)需要由申請(qǐng)人選擇是否進(jìn)行或選擇何種藥物及其濃度進(jìn)行。

5.3抗凝劑：如果試劑（盒）適用樣本類型包括血漿樣本，應(yīng)采用各種適用抗凝劑抗凝的血漿樣本分別與血清樣本進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)研究。方法為對(duì)比線性范圍內(nèi)的同一病人的血清和血漿樣本，應(yīng)包含醫(yī)學(xué)決定水平以及低值濃度樣本的檢測以驗(yàn)證申報(bào)試劑對(duì)于血清和血漿樣本檢測結(jié)果的一致性。

6.可報(bào)告范圍（如有）：可報(bào)告范圍包括可報(bào)告低限與可報(bào)告高限。低值樣本即將待測樣本進(jìn)行稀釋，產(chǎn)生接近于方法線性范圍低限濃度水平的樣本，一般為5個(gè)濃度水平，濃度水平間隔應(yīng)小于線性范圍低限的10%，重復(fù)測定10次，選取CV值等于或小于可接受界值的最低濃度水平作為可報(bào)告范圍低限。高值樣本即選取含被測物的高值樣本進(jìn)行稀釋，使其接近于線性范圍的上1/3區(qū)域內(nèi)，并記錄稀釋倍數(shù)。至少選用三個(gè)高濃度樣本，稀釋倍數(shù)應(yīng)為方法性能標(biāo)明的最大稀釋倍數(shù)、并適當(dāng)增加或減小稀釋比例，重復(fù)測定3次，試驗(yàn)過程應(yīng)明確稀釋液類型，注意基質(zhì)效應(yīng)影響，必要時(shí)應(yīng)提供基質(zhì)效應(yīng)研究有關(guān)的資料。選取還原濃度與理論濃度的偏差（%）等于或小于方法標(biāo)示CV值時(shí)的最大稀釋倍數(shù)為方法推薦的最大稀釋倍數(shù)，方法線性范圍的上限與最大稀釋倍數(shù)的乘積為該方法可報(bào)告范圍的高限。

7.HOOK效應(yīng)

目前，降鈣素原檢測試劑大多采用一步夾心法的原理檢測樣本，考慮到方法學(xué)的缺陷，有必要對(duì)鉤狀（HOOK）效應(yīng)進(jìn)行考慮。

建議采用高濃度的降鈣素原抗原參考品進(jìn)行梯度稀釋后由低濃度至高濃度開始檢測，每個(gè)梯度的抗原稀釋液重復(fù)3—5次，將響應(yīng)值隨濃度升高反而變小時(shí)的濃度作為出現(xiàn)鉤狀效應(yīng)時(shí)降鈣素原抗原的最低濃度，建議產(chǎn)品說明書上明示出現(xiàn)鉤狀效應(yīng)時(shí)降鈣素原抗原的最低濃度，或濃度達(dá)到1000ng/mL時(shí)未發(fā)生鉤狀效應(yīng)（臨床極少數(shù)嚴(yán)重感染患者血漿PCT水平超過1000ng/mL）。

8.其他需注意問題

對(duì)于適用多個(gè)機(jī)型的產(chǎn)品，應(yīng)提供產(chǎn)品說明書【適用機(jī)型】項(xiàng)中所列的所有型號(hào)儀器的性能評(píng)估資料。

如有多個(gè)包裝規(guī)格，需要對(duì)不同包裝規(guī)格之間的差異進(jìn)行分析或驗(yàn)證，如不同包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，需要提交采用每個(gè)包裝規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行分析性能評(píng)估的資料。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說明，具體說明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。

（五）參考區(qū)間和/或陽性判斷值確定資料

應(yīng)提交驗(yàn)證參考區(qū)間所采用樣本來源、詳細(xì)的試驗(yàn)資料、統(tǒng)計(jì)方法等。明確參考人群的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，考慮不同年齡、性別、生活習(xí)慣、地域等因素，盡可能考慮樣本來源的多樣性、代表性，樣本例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

降鈣素原水平與感染的嚴(yán)重程度相關(guān)，建議申請(qǐng)人根據(jù)臨床需要，采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法如（ROC曲線、約登指數(shù)、似然比等）確定降鈣素原的陽性判斷值。

若引用降鈣素原（PCT）急診臨床應(yīng)用的專家共識(shí)（見表1），或其他針對(duì)中國人群參考區(qū)間研究的相關(guān)文獻(xiàn)，應(yīng)說明出處，并進(jìn)行驗(yàn)證，明確采用不同區(qū)間驗(yàn)證的準(zhǔn)確度（如靈敏度、特異度）、一致性（如Kappa值）等。研究結(jié)果應(yīng)在說明書【參考區(qū)間和/或陽性判斷值】項(xiàng)中進(jìn)行相應(yīng)說明。

表1 降鈣素原（PCT）急診臨床應(yīng)用的專家共識(shí)

（六）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。前者主要包括長期穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性、熱穩(wěn)定性及溶解后凍存穩(wěn)定性等研究，申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對(duì)于長期穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少三批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料。如產(chǎn)品包含校準(zhǔn)品和質(zhì)控品，應(yīng)提供相應(yīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)研究資料。

試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果均應(yīng)在說明書【儲(chǔ)存條件及有效期】和【樣本要求】兩項(xiàng)中進(jìn)行詳細(xì)說明。

（七）臨床評(píng)價(jià)資料

此項(xiàng)目已經(jīng)列入《關(guān)于新修訂免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄的通告》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第94號(hào)）免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑目錄中。根據(jù)體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)的相關(guān)要求，申請(qǐng)人可按照《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)資料基本要求（試行）》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第179號(hào)）要求進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。如無法按要求進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

1.免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的臨床評(píng)價(jià)途徑

1.1基本要求

1.1.1產(chǎn)品臨床評(píng)價(jià)由申請(qǐng)人自行或委托其他機(jī)構(gòu)或?qū)嶒?yàn)室在中國境內(nèi)完成，試驗(yàn)過程由申請(qǐng)人進(jìn)行管理，試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性由申請(qǐng)人負(fù)責(zé)。境外申請(qǐng)人可通過其在中國境內(nèi)的代理人，開展相關(guān)臨床評(píng)價(jià)工作。

1.1.2申請(qǐng)人可根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)自行選擇試驗(yàn)地點(diǎn)完成樣本檢測，檢測地點(diǎn)的設(shè)施、試驗(yàn)設(shè)備、環(huán)境等應(yīng)能夠滿足產(chǎn)品檢測要求。

1.1.3申請(qǐng)人應(yīng)在試驗(yàn)前建立合理的臨床評(píng)估方案并遵照?qǐng)?zhí)行。

1.1.4實(shí)驗(yàn)操作人員應(yīng)為專業(yè)技術(shù)人員。

1.1.5評(píng)價(jià)用樣本應(yīng)為來源于人體的樣本，樣本來源應(yīng)可追溯。評(píng)價(jià)用樣本（病例）原始資料中應(yīng)至少包括以下信息：樣本來源（包括接收采集記錄）、唯一且可追溯的編號(hào)、年齡、性別、樣本類型、樣本臨床背景信息。降鈣素原水平與感染的嚴(yán)重程度相關(guān)，申請(qǐng)人應(yīng)納入與感染相關(guān)的病例，并明確臨床診斷信息。

1.1.6檢測完成后對(duì)產(chǎn)品的臨床性能評(píng)價(jià)結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，形成臨床評(píng)價(jià)報(bào)告，并作為臨床評(píng)價(jià)資料在注冊時(shí)提交。其他臨床評(píng)價(jià)相關(guān)資料如試驗(yàn)方案、原始記錄等由申請(qǐng)人保管，保管期限10年。

1.2臨床評(píng)價(jià)途徑

目前降鈣素原暫無參考方法，申請(qǐng)人可以選擇與境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比較研究試驗(yàn)，證明兩者具有等效性。應(yīng)選擇目前臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的產(chǎn)品作為參比試劑，同時(shí)應(yīng)充分了解參比試劑的技術(shù)信息，包括方法學(xué)、臨床預(yù)期用途、主要性能指標(biāo)、校準(zhǔn)品的溯源情況、推薦的陽性判斷值或參考區(qū)間等，應(yīng)提供已上市產(chǎn)品的境內(nèi)注冊信息及說明書。

若有降鈣素原參考方法發(fā)布，申請(qǐng)人也可選擇參考方法進(jìn)行比較研究試驗(yàn)，考察待評(píng)價(jià)試劑與參考方法的符合率/一致性。應(yīng)選擇參考實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行研究，參考實(shí)驗(yàn)室應(yīng)具有中國合格評(píng)定國家認(rèn)可委員會(huì)（CNAS）認(rèn)可的相關(guān)檢測資質(zhì)。

1.3試驗(yàn)方法

試驗(yàn)方法的建立可參考相關(guān)方法學(xué)比對(duì)的指導(dǎo)原則，并重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容。

1.3.1樣本要求

選擇涵蓋預(yù)期用途和干擾因素的樣本進(jìn)行評(píng)價(jià)研究，充分考慮試驗(yàn)人群選擇、疾病選擇等內(nèi)容，樣本應(yīng)能夠充分評(píng)價(jià)產(chǎn)品臨床使用的安全性、有效性。

樣本數(shù)量應(yīng)采用合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行計(jì)算，應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求?？蛇x擇總樣本量不少于40例并分別采用待評(píng)價(jià)試劑和參比試劑/參考方法進(jìn)行雙份測定的方式，其中參考區(qū)間以外樣本應(yīng)不少于50%，亦可選擇總樣本量不少于100例并分別采用待評(píng)價(jià)試劑和參比試劑/參考方法進(jìn)行單次測定的方式。試驗(yàn)前應(yīng)設(shè)定臨床評(píng)價(jià)性能指標(biāo)的可接受標(biāo)準(zhǔn)，如果比較研究試驗(yàn)結(jié)果無法達(dá)到預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)適當(dāng)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行評(píng)價(jià)。

產(chǎn)品應(yīng)注重醫(yī)學(xué)決定水平量值附近樣本的選擇，并涵蓋檢測范圍。如涉及需分層統(tǒng)計(jì)等復(fù)雜情況，應(yīng)結(jié)合實(shí)際情況選擇適當(dāng)?shù)臉颖玖窟M(jìn)行充分的臨床評(píng)價(jià)。

評(píng)價(jià)用的樣本類型應(yīng)與注冊申請(qǐng)保持一致。對(duì)于采用血清和血漿樣本的，申請(qǐng)人可在分析性能評(píng)估中對(duì)樣本適用性進(jìn)行研究，或在臨床評(píng)價(jià)中對(duì)血清和血漿分別進(jìn)行符合統(tǒng)計(jì)學(xué)意義數(shù)量的評(píng)估。

1.3.2試驗(yàn)要點(diǎn)

在試驗(yàn)操作的過程中應(yīng)采用盲法。待評(píng)價(jià)試劑和參比試劑/參考方法應(yīng)平行操作，整個(gè)試驗(yàn)應(yīng)有內(nèi)部質(zhì)量控制。

產(chǎn)品試驗(yàn)檢測周期至少5天，以客觀反映實(shí)際情況。

擴(kuò)大樣本量和延長實(shí)驗(yàn)時(shí)間將提高試驗(yàn)的可靠性，申請(qǐng)人應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)臉颖玖窟M(jìn)行充分的臨床評(píng)價(jià)。

1.3.3數(shù)據(jù)收集和處理

對(duì)于擬申報(bào)產(chǎn)品，應(yīng)首先進(jìn)行離群值觀察，離群值的個(gè)數(shù)不得超過限值。若未超限，可刪除離群值后進(jìn)行分析；若超出限值，則需合理分析原因并考慮糾正措施，必要時(shí)重新收集樣本進(jìn)行分析。離群值分析和處理方法應(yīng)有依據(jù)。

申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)選擇合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，統(tǒng)計(jì)結(jié)果應(yīng)能證實(shí)待評(píng)價(jià)試劑相對(duì)于參比試劑/參考方法檢測結(jié)果無明顯偏倚或偏倚量在允許誤差范圍內(nèi)。

1.4臨床評(píng)價(jià)報(bào)告

臨床評(píng)價(jià)報(bào)告應(yīng)對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)實(shí)施情況和數(shù)據(jù)分析方法等進(jìn)行清晰的描述。應(yīng)至少包括如下內(nèi)容：

1.4.1基本信息，如產(chǎn)品名稱、申請(qǐng)人名稱及聯(lián)系方式、試驗(yàn)時(shí)間及地點(diǎn)等。

1.4.2試驗(yàn)設(shè)計(jì)，詳細(xì)說明參比試劑/方法選擇、樣本入組和排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量要求、設(shè)盲要求、統(tǒng)計(jì)分析方法的選擇等內(nèi)容。

1.4.3試驗(yàn)實(shí)施情況，具體包括：

樣本選擇情況，包括例數(shù)、樣本分布等。樣本例數(shù)應(yīng)詳細(xì)說明計(jì)算方法及依據(jù)。

臨床評(píng)價(jià)所用產(chǎn)品信息，如評(píng)價(jià)用試劑、參比試劑/方法、配合使用的其他試劑/儀器的產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)企業(yè)、規(guī)格/型號(hào)、批號(hào)等。

試驗(yàn)過程描述。

試驗(yàn)管理，包括參加人員、質(zhì)量控制情況、數(shù)據(jù)管理、出現(xiàn)的問題及處理措施等。

數(shù)據(jù)分析及評(píng)價(jià)結(jié)果總結(jié)，根據(jù)確定的統(tǒng)計(jì)方法對(duì)檢測數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)產(chǎn)品的臨床性能進(jìn)行合理評(píng)價(jià)。

評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)表，應(yīng)以附件形式對(duì)入組的樣本情況進(jìn)行匯總描述，應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：可溯源樣本編號(hào)、樣本基本信息、樣本類型、評(píng)價(jià)用試劑和參比試劑/方法檢測結(jié)果、樣本臨床背景信息或臨床診斷信息等。

評(píng)價(jià)報(bào)告應(yīng)由申請(qǐng)人/代理人簽章。

1.5其他評(píng)價(jià)資料

除以上臨床評(píng)價(jià)報(bào)告外，對(duì)擬申報(bào)產(chǎn)品臨床性能進(jìn)行評(píng)價(jià)的相關(guān)文獻(xiàn)，可作為補(bǔ)充臨床評(píng)價(jià)資料提交。文獻(xiàn)的檢索、篩選和分析請(qǐng)參照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的文獻(xiàn)檢索要求。

2.臨床試驗(yàn)途徑

對(duì)于通過臨床試驗(yàn)方式進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)時(shí)，臨床試驗(yàn)資料應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）的要求，同時(shí)研究資料的形式應(yīng)符合《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）臨床研究資料有關(guān)的規(guī)定。下面僅對(duì)臨床試驗(yàn)中的特殊問題進(jìn)行闡述。

2.1研究方法

選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市、臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類產(chǎn)品作為參比試劑，采用擬申報(bào)產(chǎn)品（以下稱考核試劑）與之進(jìn)行同步盲法對(duì)比試驗(yàn)，證明本品與已上市產(chǎn)品等效或優(yōu)于已上市產(chǎn)品。建議企業(yè)盡量選擇方法學(xué)、參考區(qū)間相同的同類試劑作為參比試劑。

2.2研究對(duì)象選擇

臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對(duì)象。申請(qǐng)人在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群。研究總體樣本數(shù)不少于200例，并盡量覆蓋線性范圍，應(yīng)充分考慮對(duì)病理值樣本的驗(yàn)證，異常值樣本數(shù)建議不少于30%。對(duì)于陽性判斷值分段的產(chǎn)品，每一組段樣本數(shù)量應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

2.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法，結(jié)合臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況，建議統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測結(jié)果無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。如相關(guān)分析、線性回歸、絕對(duì)偏倚/偏差及相對(duì)偏倚/偏差分析等?？己嗽噭┖蛥⒈仍噭﹥山M檢測結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析，應(yīng)重點(diǎn)觀察相關(guān)系數(shù)（r值）或判定系數(shù)（R²）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標(biāo)。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)的檢驗(yàn)水準(zhǔn)及檢驗(yàn)的假設(shè)，即評(píng)價(jià)考核試劑與參比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。

如試劑同時(shí)適用于血清和血漿樣本，可采用如相關(guān)分析、線性回歸、配對(duì)t檢驗(yàn)等統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來評(píng)價(jià)血漿和血清樣本測試結(jié)果間的一致性。

用回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和r、R²的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結(jié)果，x是參比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，r是相關(guān)系數(shù)，R²是判定系數(shù)（通常要求R²≥0.95），計(jì)算回歸系數(shù)及截距的95%置信區(qū)間。

分別計(jì)算醫(yī)學(xué)決定水平處相對(duì)偏倚/偏差及95%置信區(qū)間。醫(yī)學(xué)決定水平處相對(duì)偏倚應(yīng)不大于允許誤差。

建議給出考核試劑與參比試劑之間的差值（絕對(duì)偏倚/偏差）或比值（相對(duì)偏倚/偏差）散點(diǎn)圖，觀察并分析各點(diǎn)的偏倚分布情況。

（八）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料

申請(qǐng)人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見的危害等方面的判定以及對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，應(yīng)符合YY/T 0316—2016 《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局局令第5號(hào)）和《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）的相關(guān)規(guī)定。

1.適用的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

該產(chǎn)品技術(shù)要求中涉及的產(chǎn)品適用的引用文件和主要性能指標(biāo)等相關(guān)內(nèi)容見表2。以下標(biāo)準(zhǔn)如有修訂，以最新發(fā)布版本為準(zhǔn)。

表2 產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

2.主要性能指標(biāo)

作為定量檢測試劑，應(yīng)主要包括以下性能指標(biāo)：外觀、裝量、溯源性、檢出限、準(zhǔn)確度、線性、重復(fù)性、批間差、穩(wěn)定性等。如有相應(yīng)的國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布或更新，則產(chǎn)品技術(shù)要求不得低于其相關(guān)要求。

2.1外觀

應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的包裝特點(diǎn)規(guī)定適當(dāng)?shù)耐庥^要求。一般應(yīng)有試劑（盒）組分、性狀；內(nèi)、外包裝、標(biāo)簽清晰等的要求。

2.1.1試劑（盒）應(yīng)組分齊全，內(nèi)外包裝均應(yīng)完整，標(biāo)簽清晰；

2.1.2液體試劑無滲漏，凈含量不少于標(biāo)示值；凍干組分呈疏松體（如適用），復(fù)溶后無肉眼可見顆粒、無沉淀。

2.2溯源性

應(yīng)根據(jù)GB/T 21415及有關(guān)規(guī)定提供所用降鈣素原校準(zhǔn)品的來源、賦值過程以及測量不確定度等內(nèi)容。

2.3檢出限

申請(qǐng)人應(yīng)提供試劑（盒）的檢出限，降鈣素原測定試劑（盒）檢出限不高于0.2ng/mL。

2.4準(zhǔn)確度

準(zhǔn)確度至少應(yīng)符合2.4.1或2.4.2要求：

2.4.1相對(duì)偏差：可用于評(píng)價(jià)常規(guī)方法的有證參考物質(zhì)或其他公認(rèn)的參考物質(zhì)作為樣本進(jìn)行檢測，其測量結(jié)果的相對(duì)偏差應(yīng)不超過±15%。

2.4.2回收試驗(yàn)：將已知濃度的降鈣素原加入到血清基質(zhì)或其他體液成分中，其回收率應(yīng)在85%—115%。

2.4.3方法學(xué)比對(duì)（如有）：用待測試劑（盒）與申請(qǐng)人選定分析系統(tǒng)（參考方法或國內(nèi)/國際普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類試劑）分別檢測不少于40個(gè)在檢測范圍內(nèi)的人源樣品，回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，計(jì)算相關(guān)系數(shù)r、醫(yī)學(xué)決定水平處相對(duì)偏倚應(yīng)符合申請(qǐng)人規(guī)定要求。

2.5線性

申請(qǐng)人應(yīng)規(guī)定降鈣素原測定試劑（盒）的線性區(qū)間， 并符合以下要求：

2.5.1試劑（盒）線性區(qū)間不窄于[0.3，20]ng/mL；

2.5.2線性相關(guān)系數(shù)|r|應(yīng)不小于0.990。

2.6重復(fù)性：

測試濃度為（0.5±0.1）ng/mL和（10±1）ng/mL的樣品，所得結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于10%。

2.7批間差：

用不少于3個(gè)批號(hào)的試劑（盒）分別測試（0.5±0.1）ng/mL和（10±1）ng/mL的樣品，所得結(jié)果的批間變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于15%。

2.8穩(wěn)定性

產(chǎn)品效期穩(wěn)定性可選用2.8.1或2.8.2中的一種方法進(jìn)行驗(yàn)證。

2.8.1效期穩(wěn)定性：取效期末的試劑（盒）檢測其檢出限、準(zhǔn)確度、線性和重復(fù)性應(yīng)符合相應(yīng)指標(biāo)的要求。

2.8.2熱穩(wěn)定性：取有效期內(nèi)的試劑（盒）在37℃放置一定時(shí)間，檢測其檢出限、準(zhǔn)確度、線性和重復(fù)性應(yīng)符合相應(yīng)指標(biāo)的要求。

3.檢驗(yàn)方法

3.1外觀

目測檢查，或用通用量具測量，應(yīng)符合2.1的要求。

3.2溯源性

申請(qǐng)人提供的溯源性資料應(yīng)符合2.2的要求。

3.3檢出限

申請(qǐng)人應(yīng)提供試劑（盒）的空白限、檢出限等相關(guān)信息。根據(jù)申請(qǐng)人提供信息，對(duì)5份濃度近似檢出限的低值樣本進(jìn)行檢測，每份樣本檢測5次，對(duì)檢測結(jié)果按照大小進(jìn)行排序，當(dāng)低于申請(qǐng)人提供的空白限數(shù)值的檢測結(jié)果的數(shù)量應(yīng)小于或等于3個(gè)時(shí)，即可認(rèn)為申請(qǐng)人提供的空白限和檢出限的設(shè)置基本合理，結(jié)果應(yīng)符合2.3的要求。

3.4準(zhǔn)確度

3.4.1相對(duì)偏差

根據(jù)申請(qǐng)人提供的試劑（盒）線性區(qū)間，將可用于評(píng)價(jià)常規(guī)方法的有證參考物質(zhì)作為樣本，合理設(shè)置2~3個(gè)濃度，按照待測試劑（盒）說明書的步驟進(jìn)行檢測，每個(gè)樣品重復(fù)測定3次，測試結(jié)果記為（Mi），分別計(jì)算相對(duì)偏差（Bi），3次結(jié)果（Bi）均應(yīng)不超過±15%。如果大于或等于2次的結(jié)果不符合，即判為不合格。如果3次結(jié)果中有2次結(jié)果符合，1次結(jié)果不符合要求，則應(yīng)重新連續(xù)測試20次，并分別計(jì)算相對(duì)偏差，如果大于或等于19次測試的結(jié)果符合要求，即判為合格。

         Bi=（Mi-T）/T×100%                               

式中：

Bi—相對(duì)偏差；

Mi—測量濃度；

T—有證參考物質(zhì)標(biāo)示值。

3.4.2回收試驗(yàn)

在低濃度的血清基質(zhì)（或其他體液成分）中加入一定體積具有溯源性的標(biāo)準(zhǔn)溶液或高濃度樣本（標(biāo)準(zhǔn)溶液體積與人源樣本體積比應(yīng)不會(huì)產(chǎn)生基質(zhì)的變化，加入標(biāo)準(zhǔn)溶液后樣本總濃度必須在試劑盒檢測線性區(qū)間內(nèi)），每個(gè)濃度重復(fù)檢測3次，取平均值計(jì)算，其回收率應(yīng)符合2.4.2的要求。

式中：

R：回收率；

V：加入標(biāo)準(zhǔn)溶液的體積；

V0：人源樣本的體積；

C ：人源樣本加入標(biāo)準(zhǔn)溶液后的檢測濃度；

C0：人源樣本的檢測濃度；

Cs：標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度。

3.4.3方法學(xué)比對(duì)

可參考國際或國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評(píng)估的文件，用待測試劑（盒）與申請(qǐng)人選定分析系統(tǒng)（參考方法或國內(nèi)/國際普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類試劑）分別檢測不少于40個(gè)在檢測范圍內(nèi)的人源樣品，用線性回歸的方法分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，計(jì)算相關(guān)系數(shù)r和醫(yī)學(xué)決定水平處偏差，應(yīng)符合2.4.3的要求。

3.5線性

將接近線性區(qū)間上限的高值樣本按一定比例稀釋為至少5個(gè)濃度，其中低值濃度的樣本應(yīng)接近線性區(qū)間的下限。用試劑（盒）分別測試以上樣本，每個(gè)稀釋濃度至少重復(fù)測定2次，分別求出每個(gè)稀釋濃度檢測結(jié)果的均值（yi）。以稀釋濃度（xi）為自變量，以檢測結(jié)果均值（yi）為因變量求出線性回歸方程。計(jì)算線性回歸的相關(guān)系數(shù)（r），應(yīng)符合2.5的要求。

3.6重復(fù)性

重復(fù)測試濃度在（0.5±0.1）ng/mL和（10±1）ng/mL區(qū)間的樣品 10次，計(jì)算10次測定結(jié)果的平均值（ ）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD）。所得結(jié)果應(yīng)符合2.6的要求。

3.7批間差

用3個(gè)不同批號(hào)的試劑（盒）分別測試（0.5±0.1）ng/mL和（10±1）ng/mL的樣品，每個(gè)批號(hào)測試10次，計(jì)算30次測定結(jié)果的平均值（ ）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD）。所得結(jié)果應(yīng)符合2.7的要求。

3.8穩(wěn)定性

3.8.1 效期穩(wěn)定性：取到效期末的試劑（盒）按照 3.3、3.4、3.5、3.6方法進(jìn)行檢測，應(yīng)符合2.8.1的要求；

3.8.2熱穩(wěn)定性：取有效期內(nèi)試劑（盒）根據(jù)申請(qǐng)人聲稱的熱穩(wěn)定條件按照 3.3、3.4、3.5、3.6 方法進(jìn)行檢測，應(yīng)符合2.8.2的要求；

4.校準(zhǔn)品和質(zhì)控品（如適用）

4.1溯源及賦值說明：若試劑（盒）配套校準(zhǔn)品和質(zhì)控品，應(yīng)參照GB/T 21415《 體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求溯源至國家（或國際）標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、參考程序等，并提供校準(zhǔn)品溯源性說明及質(zhì)控品賦值說明。若有國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)發(fā)布，應(yīng)使用國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行驗(yàn)證。

4.2性能要求：外觀、裝量（凍干品除外）、準(zhǔn)確度、均一性，凍干品還包括：復(fù)溶穩(wěn)定性、批內(nèi)甁間差。

（十）產(chǎn)品注冊檢驗(yàn)報(bào)告

根據(jù)《體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》的要求，應(yīng)提供具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的產(chǎn)品注冊檢驗(yàn)報(bào)告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評(píng)價(jià)意見。如有相應(yīng)的國家法規(guī)發(fā)布或更新，按其要求執(zhí)行。

（十一）產(chǎn)品說明書

說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、檢驗(yàn)原理、檢驗(yàn)方法、樣本要求、檢測結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)。因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報(bào)最重要的文件之一。產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）、《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào)）的要求。產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請(qǐng)人提交的注冊申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對(duì)此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明參考文獻(xiàn)的相關(guān)信息。

以下內(nèi)容僅對(duì)降鈣素原檢測試劑說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明，說明書其他內(nèi)容應(yīng)根據(jù)《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》要求進(jìn)行編寫。

產(chǎn)品說明書內(nèi)容原則上應(yīng)全部用中文進(jìn)行表述，如含有國際通用或行業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)可的英文縮寫，可用括號(hào)在中文后標(biāo)明，對(duì)于確實(shí)無適當(dāng)中文表述的詞語，可使用相應(yīng)英文或其縮寫。

1.【產(chǎn)品名稱】

1.1試劑名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。例如：降鈣素原測定試劑盒（化學(xué)發(fā)光法）。

2.【預(yù)期用途】

2.1說明試劑盒用于體外定量測定血清和/或血漿中的降鈣素原濃度，適用的樣本類型應(yīng)結(jié)合實(shí)際的臨床研究情況進(jìn)行確認(rèn)。

2.2應(yīng)闡述與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥及背景情況，說明相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。

3.【檢驗(yàn)原理】

本法適用于基于抗原-抗體反應(yīng)原理的免疫學(xué)方法對(duì)降鈣素原進(jìn)行定量檢測的體外診斷試劑。

詳細(xì)說明檢驗(yàn)原理、方法，必要時(shí)可采用圖示方法描述。

4.【樣本要求】

重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：

4.1適用的樣本類型，PCT存在降解的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)根據(jù)樣本穩(wěn)定性試驗(yàn)明確樣本的保存方法。

4.2在樣本收集過程中的特別注意事項(xiàng)。

4.3為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護(hù)劑等。

4.4已知的干擾物。

4.5能夠保證樣本穩(wěn)定的儲(chǔ)存、處理和運(yùn)輸方法。

5.【檢驗(yàn)方法】詳細(xì)說明實(shí)驗(yàn)操作的各個(gè)步驟，包括：

5.1試驗(yàn)條件：試驗(yàn)環(huán)境的溫度、濕度、樣本滿足檢測需要的加樣量、觀察時(shí)間、檢驗(yàn)試劑、樣本復(fù)溫、試劑孵育溫度及試劑空白等要求。

5.2試劑使用方法（手工/半自動(dòng)/全自動(dòng)）、注意事項(xiàng)。

5.3詳述待測樣品的預(yù)處理方法、步驟及注意事項(xiàng)。

5.4校準(zhǔn)程序：校準(zhǔn)品的準(zhǔn)備和使用，對(duì)于適用于手工/半自動(dòng)儀器的試劑，說明校準(zhǔn)曲線的繪制方法。

5.5質(zhì)量控制程序：質(zhì)控品的使用、質(zhì)量控制方法。

5.6對(duì)于適用于手工/半自動(dòng)儀器的試劑（盒）產(chǎn)品，應(yīng)詳述實(shí)驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算方法。

6.【參考區(qū)間和/或陽性判斷值】

6.1說明陽性判斷值或者參考區(qū)間，并簡要說明陽性判斷值或者參考區(qū)間確定的方法。

6.2如確定陽性判斷值，應(yīng)明確不同區(qū)間陽性判斷值的臨床診斷意義，簡要說明確定的方法，如引用參考文獻(xiàn)進(jìn)行驗(yàn)證，應(yīng)標(biāo)注文獻(xiàn)出處，并簡要說明驗(yàn)證的結(jié)果。

6.3簡單介紹設(shè)定該參考區(qū)間所選健康人群的區(qū)域特征，建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別及年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考值區(qū)間”。

7.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

7.1對(duì)所有可能出現(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行合理的解釋；說明在何種情況下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)。

7.2本試劑的檢測結(jié)果僅供臨床參考，對(duì)患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。

7.3除感染外，以下情況也會(huì)出現(xiàn)PCT水平的升高：

7.3.1長時(shí)間或者重度心臟休克；

7.3.2長期的器官重度不規(guī)則灌注；

7.3.3大面積外傷早期、外科手術(shù)和嚴(yán)重?zé)齻?/span>；

7.3.4炎癥細(xì)胞因子刺激和釋放治療；

7.3.5新生兒（出生后48小時(shí)內(nèi)）。

7.4分析異常值出現(xiàn)的可能因素，明確說明對(duì)何種情況下需要進(jìn)行重復(fù)檢測，以及在重復(fù)檢測時(shí)對(duì)待測樣本可能采取的優(yōu)化條件等進(jìn)行詳述。

8.【檢驗(yàn)方法的局限性】

說明檢測結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨(dú)作為確診或排除病例的依據(jù)及可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素，說明該檢驗(yàn)方法的局限性。

8.1提示嗜異性抗體或類風(fēng)濕因子等干擾因子對(duì)檢測結(jié)果的影響。

8.2需要補(bǔ)充試驗(yàn)的情況。

三、審查關(guān)注點(diǎn)

技術(shù)要求中性能指標(biāo)的設(shè)定及檢驗(yàn)方法是否符合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，技術(shù)要求的格式是否符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）的相關(guān)規(guī)定。

產(chǎn)品說明書的編寫內(nèi)容及格式是否符合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào)）的要求，相關(guān)內(nèi)容是否符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）中對(duì)說明書的要求。

分析性能評(píng)估指標(biāo)及結(jié)果是否滿足產(chǎn)品技術(shù)要求的規(guī)定，是否滿足本規(guī)范中各指標(biāo)驗(yàn)證的要求。

參考區(qū)間或陽性判斷值確定使用的方法是否合理，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)是否符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的相關(guān)要求，結(jié)論是否和說明書聲稱一致。

穩(wěn)定性研究方法是否合理，穩(wěn)定性結(jié)論是否和說明書聲稱一致。

臨床評(píng)價(jià)采用的樣本類型及病例是否滿足試劑聲稱的預(yù)期用途，樣本量及臨床研究單位的選擇、參比試劑的選擇、統(tǒng)計(jì)方法及研究結(jié)果、臨床方案及報(bào)告撰寫的格式等是否符合《體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）相關(guān)內(nèi)容的規(guī)定。

產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料的撰寫是否符合YY/T 0316—2016《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

四、名詞解釋

（一）檢出限（limit of detection）。檢測方法可檢測出的最低被測量濃度。

（二）準(zhǔn)確度（Accuracy）。一個(gè)測量值與可接受的參考值間的一致程度。

（三）線性（Linearity）。在給定測量范圍內(nèi)，給出的測量結(jié)果與樣品中實(shí)際存在的被測量物的值成比例的能力。線性是描述一個(gè)測量系統(tǒng)的測量示值或測量結(jié)果相關(guān)于樣本的賦值符合直線的屬性。

（四）重復(fù)性（Repeatability）。在規(guī)定條件下，相互獨(dú)立的測試結(jié)果之間的一致程度。重復(fù)性的程度是用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法得到的測量不精密度的數(shù)字形式表示，如標(biāo)準(zhǔn)差（SD）和變異系數(shù)（CV）。

五、指導(dǎo)原則編寫單位和人員

福建省食品藥品認(rèn)證審評(píng)中心。